LES HORMONES ET LES PEPTIDES

STRUCTURE ET FONCTION DES HORMONES

chez l’homme, l'intégration des fonctions de l'organisme et d'autres organismes supérieurs est réalisée par le système nerveux, le système immunitaire, et le système endocrinien. Le système endocrinien est composé d'un certain nombre de tissus qui sécrètent dans le système circulatoire leurs produits, les hormones endocrines. De là, elles sont diffusées dans tout le corps et permettent la régulation de la fonction des tissus et le maintien de l'homéostasie. Dans un système distinct, mais apparenté, les glandes exocrines sécrètent leurs produits dans les canaux de l'intestin et ensuite à l'extérieur de l'organisme vers les tissus. De manière classique, les hormones endocrines sont considérées comme provenant des acides aminés, des peptides, ou des stérols et agissent sur des sites distants de leur milieu d'origine. Cependant, leur dernière définition a commencé à être brouillée car il a été constaté que certaines substances sécrétées (des endocrines classiques), agissent à proximité des cellules qui les sécrètent (les paracrines), ou directement sur la cellule qui les sécrète (les autocrines). Le Facteur-I de croissance analogue à l'insuline (IGF-I) , qui se comporte comme un système endocrinien, comme la paracrine et l’autocrine, fournit un excellent exemple de cette difficulté.

Les hormones sont normalement présentes dans le plasma et le tissu interstitiel à des concentrations de l'ordre de 10 à 7 M et de 10 à 10 M. En raison de ces concentrations physiologiques très faibles, les récepteurs de protéines sensibles ont évolué dans les tissus cibles pour détecter la présence de très faibles signaux. En outre, des mécanismes de rétroaction systémiques ont évolué pour réguler la production d'hormones du système endocrinien.

Une fois que l'hormone est sécrétée par un tissu endocrinien, elle se lie généralement à un support spécifique de la protéine plasmatique et est diffusée vers les tissus éloignés. Des protéines de transport de plasma existent pour toutes les classes d'hormones du système endocrinien. Les protéines de portage pour les hormones peptidiques empêchent la destruction de l'hormone par les protéases plasmatiques. Des supports pour les stéroïdes et les hormones thyroïdiennes permettent à ces substances très hydrophobes d'être présentes dans le plasma à des concentrations de plusieurs centaines de fois supérieures à celles que leur solubilité dans l'eau permettrait. Les supports pour les hormones dérivées des acides aminés hydrophiles empêchent leur filtration à travers le glomérule rénal, ce qui prolonge considérablement leur petite durée de vie.

Les tissus capables de répondre aux endocrines possèdent deux propriétés en commun: ils possèdent un récepteur ayant une très forte affinité pour l'hormone et le récepteur est couplé à un processus qui régule le métabolisme des cellules cibles. Des récepteurs pour la plupart des hormones dérivées d'acides et de toutes les hormones peptidiques sont situés sur la membrane plasmatique. L'activation de ces récepteurs par des hormones (le premier messager) conduit à la production intracellulaire d'un second messager, tel que l'AMPc, qui est responsable de l'initiation de la réponse biologique intracellulaire. Les stéroïdes et les hormones thyroïdiennes sont hydrophobes et diffusent à partir de leurs protéines de liaison présentes dans le plasma à des récepteurs au niveau intracellulaire localisés à travers la membrane plasmique. Le complexe résultant de la liaison des stéroïdes et du récepteur à des éléments de réponse de l'ADN nucléaire est la régulation de la production de l'ARNm pour les protéines spécifiques.

LES RÉCEPTEURS POUR HORMONES PEPTIDIQUES

À l'exception du récepteur d'hormones thyroïdiennes, les récepteurs pour les acides peptidiques sont situés dans la membrane plasmique. La structure du récepteur est variée: certains récepteurs sont constitués d'une seule chaîne polypeptidique avec un domaine de part et d'autre de la membrane reliés par un domaine transmembranaire. Certains récepteurs sont constitués d'une chaîne polypeptidique unique qui est transmise dans les deux sens en forme de méandres à travers la membrane, ce qui donne des résultats intracellulaires, transmembranaires et extracellulaires multiples. D'autres récepteurs sont composés de plusieurs polypeptides. Par exemple, le récepteur de l'insuline est un tétramère à liaison disulfure avec les sous-unités ß couvrant la membrane et les sous-unités situées sur la surface extérieure.

Subséquent à l'hormone de liaison, un signal est transmit à l'intérieur de la cellule où les seconds messagers et les protéines phosphorylées génèrent des réponses métaboliques appropriées. Les principaux seconds messagers sont AMPc, Ca 2+ , l'inositol-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). La génération d'AMPc se produit par l'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui une fois associés aux protéines G adénylate cyclase sont activées. Pour plus d'informations sur les RCPG et les protéines G, merci de consulter la transduction de signal page. L’Adénylcyclase convertit l'ATP en AMPc et les augmentations consécutives en termes d’AMPc conduisent à l'activation de la protéine d' AMPc kinase dépendante (PKA), comme illustré sur la figure ci-dessous. La GPCR va aussi déclencher l'activation des protéines G de la phospholipase C-β (PLCβ). L’activé PLCβ hydrolyse les phospholipides membranaires (comme décrit ci-dessous), entraînant une augmentation des niveaux d'IP 3 et de DAG. Des protéines de signalisation en aval sont phosphorylée sur la sérine et la thréonine par la PKA et activent la protéine DAG-kinase C (PKC) conduisant à des altérations de leurs activités. En outre, une série de kinases associées à la membrane et à la tyrosine intracellulaire phosphorylent des résidus de tyrosine spécifiques sur les enzymes cibles et d'autres protéines régulatrices.

Le signal de liaison à l'hormone de la plupart des récepteurs de la membrane plasmique est transduit à l'intérieur des cellules par la liaison des complexes récepteur-ligand à une série de PIB membranaire localisés et de GTP des protéines connues comme les protéines G de liaison. Les interactions classiques entre les récepteurs, les transducteurs de la protéine G et une membrane adénylcyclase localisée, sont illustrées ci -dessous à titre d'exemple à l'aide du glucagon pancréatique. Lorsque les protéines G se lient aux récepteurs, les échanges de GTP avec le GDP se lient à la sous-unité α de la protéine G. Le G α complexe  et le GTP se lient à l'adénylcyclase et créent l'activation de l'enzyme. L'activation de l'adénylcyclase conduit à la production d'AMPc dans le cytosol et à l'activation de la PKA, suivie de la de régulation de la phosphorylation de nombreuses enzymes. Les protéines G stimulatrices sont désignées G de G, et les protéines G inhibitrices sont désignées i. Pour plus d'informations sur les protéines G et GPCR, merci de visiter la page de transduction de signal.

Une seconde classe d'hormones peptidiques induit la transduction des deux seconds messagers, DAG et IP3 (schématisé ci-dessous pour une stimulation adrénergique des α 1 par l'adrénaline). La liaison des hormones est suivie par une interaction avec une protéine G stimulatrice qui est suivie à son tour par l'activation des protéines G de la membrane localisée PLCβ. Les protéines G qui sont couplées à un récepteur d'activation de PLCβ sont appelées les protéines G q. La PLCβ hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5 et le bisphosphate (PIP 2) pour produire deux messagers: l’IP 3, qui est soluble dans le cytosol, et le DAG, qui reste dans la phase de membrane. L’IP cytosolique 3 se lie à des sites sur le réticulum endoplasmique et crée l'ouverture des canaux de Ca 2+ et permet de stocker le Ca 2+ et d’inonder le cytosol. Là, il active de nombreuses enzymes en activant leurs calmoduline comme des sous-unités. Le DAG a deux rôles: il se lie et active la protéine kinase C (PKC) et ouvre les canaux de Ca dans la membrane plasmique, ce qui renforce l'effet de la PI 3. PKA et PKC phosphorylent les résidus sérine et thréonine de nombreuses protéines et vont donc moduler leur activité catalytique.